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川大華西CRISPR研究再獲新進展

原載自:www.bchzp.com[技術(shù)資料頻道]  2016-11-23  瀏覽次數(shù):2293

《自然》雜志關(guān)于四川大學華西醫(yī)院盧鈾教授利用CRISPR技術(shù)編輯T細胞并回輸至病人體內(nèi)進行腫瘤治療的報道想必大家都看到了,驚嘆于盧鈾教授的勇氣與先見的同時,筆者發(fā)現(xiàn)zui近華西醫(yī)院還有一項CRISPR應(yīng)用研究也取得了新進展,來自華西生物治療國家重點實驗室的魏于全院士課題組采用人工病毒進行CRISPR-Cas9輸送,成功在小鼠腫瘤模型中完成了靶基因編輯,達到了較好的腫瘤治療效果,相關(guān)成果發(fā)表在《美國化學學會·納米》雜志上。

近日,來自四川大學華西生物治療國家重點實驗室的魏于全院士課題組采用人工病毒進行CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)輸送,成功在小鼠腫瘤模型中完成了靶基因編輯,達到了較好的腫瘤治療效果,相關(guān)成果發(fā)表在《美國化學學會·納米》雜志上。

《自然》雜志關(guān)于四川大學華西醫(yī)院盧鈾教授利用CRISPR技術(shù)編輯T細胞并回輸至病人體內(nèi)進行腫瘤治療的報道想必大家都看到了,驚嘆于盧鈾教授的勇氣與先見的同時,筆者發(fā)現(xiàn)zui近華西醫(yī)院還有一項CRISPR應(yīng)用研究也取得了新進展,來自華西生物治療國家重點實驗室的魏于全院士課題組采用人工病毒進行CRISPR-Cas9輸送,成功在小鼠腫瘤模型中完成了靶基因編輯,達到了較好的腫瘤治療效果,相關(guān)成果發(fā)表在《美國化學學會·納米》雜志上。

大家可能會說,人體實驗都已經(jīng)在進行了,小鼠實驗似乎也不足為奇了吧?別忘了,人體實驗是進行免疫細胞T細胞的體外編輯,編輯完成后再回輸治療,但是功能強大的魔剪,只用在體外編輯T細胞似乎有點大材小用,直接在體內(nèi)用CRISPR敲除腫瘤基因進行腫瘤治療也是研究人員夢寐以求的事情。雖然目前為止已經(jīng)有不少研究用CRISPR進行腫瘤基因編輯,但是這些研究存在著不少問題,使用的方法臨床轉(zhuǎn)化也相當困難。目前研究采用的體內(nèi)給藥CRISPR-Cas9質(zhì)粒DNA的手段主要有三種,一種是水流動力學注射,即將約為小鼠體重10%的DNA質(zhì)粒注射液通過尾靜脈在3-8秒內(nèi)注射到小鼠體內(nèi)(腦補一下打點滴時的情形),這會造成血壓瞬間升高,可能造成器官損傷,在人體內(nèi)幾乎無法實現(xiàn);另一種方式則是采用腺病毒載體進行CRISPR質(zhì)粒DNA的輸送,但是腺病毒具有免疫原性,有引發(fā)免疫反應(yīng)的風險,zui重要的是由于CRISPR質(zhì)粒DNA太大,腺病毒負載能力實在太低,因此效率不高,心有余而力不足;第三種則是局部注射質(zhì)粒,其缺點不言而喻,對于人體深部疾病似乎鞭長莫及啊。

基于此,魏于全院士課題組合成了一種新型的人工病毒載體用于CRISPR-Cas9質(zhì)粒DNA的輸送,他們合成了靶向乳腺癌中的MTH1基因(一個可以促使基因組穩(wěn)定、阻止細胞死亡的基因,乳腺癌病人腫瘤組織高表達)的CRISPR-Cas9質(zhì)粒DNA(Cas9-hMTH1)在小鼠體內(nèi)進行了實驗驗證。由于質(zhì)粒DNA帶負電,他們選擇了帶正電的氟原子修飾的聚乙烯亞胺(PF33)與質(zhì)粒DNA混合,通過正負電荷相互作用形成人工病毒(PF33/ Cas9-hMTH1,實際上就是一種納米顆粒),同時為了增強人工病毒的輸送効率,他們采用一種多功能高分子RGD-R8-PEG-HA對人工病毒進行修飾得到了靶向MTH1的多功能核殼結(jié)構(gòu)CRISPR-Cas9輸送人工病毒(RRPHC/Cas9-hMTH1),這種高分子可以使人工病毒更穩(wěn)定,同時避免被免疫系統(tǒng)清除,RGD和HA可以同時靶向結(jié)合腫瘤部位高表達的整合素ανβ3和CD44受體,從而提高人工病毒在腫瘤部位的富集。同時,腫瘤部位高表達的透明酸質(zhì)(HA)酶可以降解HA,促進Cas9-hMTH1在腫瘤中的釋放,從而增強療效。

體外細胞轉(zhuǎn)染實驗表明該人工病毒的轉(zhuǎn)染效率明顯高于商用轉(zhuǎn)染試劑SuperFect、Lipofectamine 2000及Lipofectamine 3000,表明該載體可以更有效攜帶Cas9-hMTH1進入細胞,同時雙重靶向策略可以使該人工病毒更特異性結(jié)合并進入乳腺癌細胞完成基因敲除。功能性實驗表明該人工病毒可以成功敲除MTH1,導致癌細胞凋亡,顯著抑制乳腺癌細胞增殖。通過小鼠尾靜脈注射人工病毒(僅含5 微克 Cas9-hMTH1,而文獻報道水動力學注射需要100 微克左右)后,可發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤組織有較多的人工病毒富集,免疫組化分析也顯示腫瘤部位MTH1蛋白表達量顯著降低,同時小鼠腫瘤生長及轉(zhuǎn)移也得到了明顯的抑制。zui后他們對人工病毒的安全性進行了評價,血細胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)注射人工病毒對血細胞數(shù)量無明顯影響,基因測序顯示正常組織中的突變率均低于0.4%,且都不是插入或者缺失突變,僅為單堿基替換突變。

雖然他們認為該人工病毒具有較好的安全性,可以用于腫瘤特定基因的敲除進行腫瘤治療,但是筆者認為0.4%的突變率是不是還是有點高呢,有沒有辦法再優(yōu)化一下繼續(xù)降低脫靶率呢?據(jù)報道,他們下一步的研究計劃是使用這種人工病毒輸送其他CRISPR-Cas9質(zhì)粒DNA及功能化的DNA結(jié)合蛋白用于拓展該人工病毒的應(yīng)用范圍。

 

 

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