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拯救偏頭痛!CGRP及其受體拮抗劑研究進展

原載自:www.bchzp.com[技術(shù)資料頻道]  2022-04-06  瀏覽次數(shù):1518

Background

 偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)血管疾病,每年大約有12%的人群會不同程度受到該疾病的困擾,其疾病主要特征是劇烈的頭痛,并可能伴有對光的敏感性(畏光)、聲音敏感性(聲音恐懼)等其它癥狀。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活目前被認(rèn)為是導(dǎo)致偏頭痛的主要途徑,該系統(tǒng)由來自三叉神經(jīng)節(jié)第一或眼區(qū)的傷害性神經(jīng)、負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)腦血流量的主要血管,以及位于大腦痛覺敏感區(qū)域的較小血管(稱為腦膜)組成。而三叉神經(jīng)節(jié)由假性單極神經(jīng)細(xì)胞組成,主要是Aδ和C-纖維,負(fù)責(zé)將來自腦膜血管的傷害性信息傳遞到尾側(cè)腦干或高位頸髓,從而引發(fā)頭痛。盡管偏頭痛發(fā)作的機制尚不*清楚,但普遍認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能障礙會導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放,從而引發(fā)三叉神經(jīng)的致敏和興奮,進而促進神經(jīng)源性炎癥和疼痛刺激的產(chǎn)生。三叉神經(jīng)傷害感受器的激活介導(dǎo)神經(jīng)肽的釋放,如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A,研究表明,這些來自于初級感覺神經(jīng)纖維的神經(jīng)肽均會參與疼痛傳遞的過程。
 

CGRP參與偏頭痛發(fā)病的作用機理

根據(jù)偏頭痛病理學(xué)的理論,三叉神經(jīng)節(jié)傷害感受神經(jīng)元的激活和隨后CGRP的釋放與偏頭痛病理發(fā)生有關(guān)。在人體中,CGRP以兩種形式存在,稱為α-CGRP和β-CGRP,它們來自不同的基因,有三個氨基酸的差異,但表現(xiàn)出相似的生物學(xué)功能。37個氨基酸的神經(jīng)肽α-CGRP源于降鈣素CGRP基因的選擇性剪接,表達(dá)在三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中,被認(rèn)為是導(dǎo)致偏頭痛的主要成分。相比之下,由與降鈣素CGRP基因高度同源的不同基因編碼的β-CGRP主要在腸神經(jīng)和垂體中表達(dá),其在偏頭痛中的作用尚不清楚。

 

CGRP廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),主要表達(dá)于C和Aδ神經(jīng)纖維,將傷害性信號傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),雖然對偏頭痛的發(fā)病機制尚不*清楚,但一些研究證據(jù)支持CGRP作為偏頭痛病理學(xué)的關(guān)鍵介質(zhì)發(fā)揮作用。例如,檢測發(fā)現(xiàn),偏頭痛發(fā)作時,腦循環(huán)和唾液中的CGRP水平均會升高。而進一步的數(shù)據(jù)顯示,5-羥色胺1b/1D激動劑舒馬曲普坦以及其他曲普坦藥物成功治療偏頭痛,會導(dǎo)致CGRP水平正?;?,最后,研究證明輸入人CGRP可能會在易感個體中引發(fā)偏頭痛發(fā)作,而靜脈注射CGRP受體拮抗劑olcegepant(BIBN4096BS)可以獲得與舒美曲普坦同等水平的中止急性偏頭痛發(fā)作的療效,這進一步證明CGRP在偏頭痛中起著關(guān)鍵性作用。鑒于CGRP在偏頭痛中的核心作用,阻斷CGRP及其受體的生理效應(yīng)是一個符合科學(xué)邏輯的治療策略。

 

藥物研發(fā)現(xiàn)狀

 迄今為止,已有多個CGRP受體拮抗劑進行了偏頭痛治療相關(guān)的臨床實驗,包括勃林格翰格的olcegepant, 默克的Telcagepant(MK-0974)、MK-3207以及BMS開發(fā)的Rimegepant 等,但均沒有取得成功,其失敗的主要原因是存在肝毒性的副作用。由于之前幾個候選藥物的肝毒副作用,默克停止了其CGRP小分子拮抗劑MK-1602(ubrogepant)的開發(fā),并將其轉(zhuǎn)讓給Allergan,Allergan分析此前的失敗案例,認(rèn)為肝毒性與小分子拮抗劑的結(jié)構(gòu)相關(guān),而ubrogepant結(jié)構(gòu)與之前的失敗案例不同,因此堅持該藥物的開發(fā),終于在2019年成功獲批成為第一個用于治療偏頭痛的CGRP小分子受體拮抗劑。 由于此前多數(shù)CGRP受體的小分子拮抗劑研發(fā)受挫,多家公司開展針對CGRP及其受體的抗體藥物的開發(fā)。2018年Amgen的CGRP受體抗體Aimovig獲批,成為近50年來專一治療偏頭痛的藥物,具有里程碑意義。之后,Teva和Lilly的CGRP抗體Ajovy和Emgality先后上市,短時間內(nèi)三個同類產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)(如下表所示)。

 


此外Alder的Eptinezumab也于2020年獲批,成為用于第一個用于預(yù)防偏頭痛的靜脈治療藥物。


科佰生物

針對這一治療偏頭痛的重要靶點,科佰生物針對性的開發(fā)了靶點特異性的細(xì)胞活性檢測模型,可用于CGRP及其受體的小分子及大分子藥物細(xì)胞水平的活性篩選和測定。

 

CALCR1/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

 

Fig 1. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

 

圖片

Fig 2. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

圖片

Fig 3. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

 

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